基于肠促胰素的血糖控制：愿景 50 年的发展

肠胆肠胃素（Incretin）是一类在蜂蜜营养素液体刺激下，由小肠内排泄巨噬细胞裂解排泄的雌激素，可通过胆进β巨噬细胞的抗生素排泄、抑止α巨噬细胞不适当的肠胃升糖素排泄、延缓消化道排空及抑止食欲等多个捷径直接参与本体高血压一个系统会调控。

在无论如何的十年底下，基于肠胆肠胃素的疗法解毒一物，还包括肠胃高高血压素样氨基酸 1（GLP-1）抗原对乙酰氨基酚和二氨基酸基氨基酸酶（DPP-4）抑止剂，提高了对 2 同型哮喘的整体而言管理。以外的疗法为了让还包括长效 GLP-1 抗原对乙酰氨基酚、GLP-1 衍生一物和为基础抗生素以固定数目混搭的融合本品以及表皮拔除的可一直输注 GLP-1 抗原对乙酰氨基酚的微同型渗透液压。

未曾来会，制剂或吸入 GLP-1 衍生一物有确实带入现实。此外，制剂胆 GLP-1 排泄剂如通过 G 酶催化抗原、核法尼醇 X 抗原（FXR）以及 G 酶催化胆汁酸触发抗原（TGR5）以外仍在分析阶段。

GLP-1 与其它消化道肠雌激素如 YY 氨基酸、肠胃高高血压素、消化道泌素、依赖性胆抗生素（GIP）、肠胆肠胃酶氨基酸、肠胃泌素，微血管活性肠氨基酸（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶触发氨基酸（PACAP）的紧密结合确实提高 GLP-1 降很低高血压和身同型的振荡。基于肠胆肠胃素疗法在其它信息核心技术的应以用信息核心技术也受到越来越多的关注，如 1 同型哮喘、糖代谢一物精神状态、肥胖症、多囊卵巢病症、非酒精性脂肪性眼疾（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至神经细胞ACS发炎等全面性。

因此，在未曾来会几年基于肠胆肠胃素的疗法确实这不局限于 2 同型哮喘。这篇文章是 Diabetologia 杂志「未曾来会 50 年」活动批评家续作底下面的一篇，以庆祝 Diabetologia 杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠胆肠胃素疗法的「今世和命底下面注定」

基于肠胆肠胃素疗法的蓬勃发展是降糖新解毒一物为基础分析十分成功且较强特色的例子。在消化道分析底下面注意到，制剂和制剂后抗生素排泄的提高量各不相同，随后注意到这一现象的可能是肠胆肠胃素 GIP 和 GLP-1 的关键作用。分析者裂解和制取了这些氨基酸雌激素并通过制剂至 2 同型哮喘病患，由此注意到了 GLP-1 的降糖活性。便，DPP-4 抑止剂被推定为提高内源性 GLP-1 的必要捷径。

今天，有各不相同类同型的 DPP-4 抑止剂可以可用，尽管其骨架和解毒代热力学不大再加异，但这些中间体的解毒效学功用和针灸大抵相似。各种 GLP-1 衍生一物已采用各不相同的延长模式（如互相交换、脂肪酸侧链、共价催化大分子以及制取基于微球的缓效本品）。

并不一定，GLP-1 衍生一物可以分为短效（主要掌控餐后高血压）和长效（24 时长符合活性、主要掌控；也高血压及提高餐后高血压波动）两种本品。各不相同 GLP-1 衍生一物和 DPP-4 抑止剂的功用使得基于肠胆抗生素的疗法不够为个性化。

基于肠胆肠胃素疗法的此前景：以外必须看着的

GLP-1 抗原对乙酰氨基酚信息核心技术并未曾有的蓬勃发展主要集底下面在长效本品（即每周或不够长一段时间注射一次）和不够加顺畅的给解毒系统会及注射笔设备。以外，各种一周一次 GLP-1 抗原对乙酰氨基酚并未曾被带入或属于针灸试验阶段。鉴于其疗法窗陡峭，定义为降糖缺点和消化道小肠副关键作用相互间的均衡，相比现有的中间体，未曾来会的长效 GLP-1 抗原对乙酰氨基酚大幅度提高治果而副关键作用提高也许不太确实。

其它还包括表皮拔除的微同型渗透液压，必须年终 6 个月或不够长一段时间被囚查理大帝那氨基酸。另外，有些国际组织有 GLP-1 衍生一物和为基础抗生素以固定数目融合的混搭剂。这种融合本品与个别中间体相比优势在于整体而言上能不够好地掌控半乳糖消化道内（HbA1c）且较 GLP-1 抗原对乙酰氨基酚单解毒疗法恶心副关键作用消失率不够很低。

与开发长效中间体/本品的近期相对应以，全面性概述其疗法创造力甚至短效 GLP-1 衍生一物对于掌控餐后高血压也将带入最近。未曾来会中间体的半衰期较短效本品不够短仅有 1 ~2 h，这些中间体确实作为长效 GLP-1 抗原对乙酰氨基酚或衍生一物对为基础抗生素疗法的缺少。短效 GLP-1 衍生一物的一个缺点是恶心和头痛的消失率不够高。以外，一周一次的制剂 DPP-4 抑止剂也刚刚分析底下面。

基于肠胆肠胃素疗法的此前景：以外还未曾看着的

给解毒的新捷径

制剂 GLP-1 必须实质上使高血压恢复正常，且 GLP-1 衍生一物较强较强的降高血压振荡，但皮射仍不用使许多病患高血压恢复正常。经过DPP-4 抑止剂疗法，HbA1c

其它给解毒作法还包括：吸入本品，但肺底下面 GLP-1 的局部裂解振荡确实受到限制这种作法；口腔或肛门给解毒，无论如何并未曾不大概述，但不太确实在针灸实践底下面应以用信息核心技术；GLP-1 反之亦然转至消化道循环系统会（如腹腔或制剂）的给解毒捷径在未曾来会确实能够全面性概述。

减慢内源性 GLP-1 排泄是未曾来会没人概述的思路。以外针对小肠 L 巨噬细胞 G 酶催化抗原（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的思路某种程度必须掌控高血压，但掌控高血压必要的中间体稳定性再加。其它为了让还包括营养素实超重，主要是酶质化学液体。事实上，肥胖症症开刀内源性 GLP-1 ppm提高了共约 5 – 10 倍，这强烈拥护刺激内源性 GLP-1 排泄的理论依据，但是以外还未曾注意到理想的刺激 L 巨噬细胞排泄 GLP-1 的作法。

可以显然，在未曾来会 50 年，基因疗法确实远超一个普遍的针灸应以用信息核心技术素质。通过基因疗法核心技术，肠胃高高血压素原通过基因疗法核心技术（如借助于腺病毒）移往到其它类同型的巨噬细胞确实会导致内源性 GLP-1 排泄增大。

GIP 抗原对乙酰氨基酚和肽

由于其必须减慢餐后刺激抗生素排泄的生理关键作用，GIP 已被确信作为一个潜在的降糖解毒一物。然而，各不相同于 GLP-1，GIP 在 2 同型哮喘病患底下面胆抗生素排泄关键作用这不显着，甚至有报导 GIP 必须提高肠胃高高血压素素质。在高高血压树突状底下面，化学修饰的 GIP 衍生一物较强一定的降高血压振荡，但并无法在 2 同型哮喘病患底下面展开验证。

同时，在啮齿类树突状底下面，GIP 肽必须提高肠胃岛特质制止肥胖症蓬勃发展，但同样地，这类卤化一物也尚未曾在哮喘或肥胖症病患底下面展开验证。鉴于 GIP 在胆进抗生素排泄和脂肪沉积全面性一直存在大部分无论如何的振荡，我们不用信服 GIP 抗原对乙酰氨基酚或肽能发挥疗法关键作用。

双/酶质

除了 GLP-1 ， GIP 和其他氨基酸类雌激素也有降糖关键作用。在树突状底下面，触发肠胃高高血压素抗原必须提高肥胖症和抗生素抗击。虽然 GIP 和肠胃高高血压素在 2 同型哮喘和肥胖症病患底下面的针灸疗法底下面也许并无法显出显现出必要的证词，但在不久的未曾来会这些雌激素与 GLP-1 联用确实带入一种更进一步疗法思路。通过产生融合氨基酸，各种抗原可以酶质触发或阻碍。如消化道泌酸调控素不仅有能触发 GLP-1 也能触发肠胃高高血压素抗原。融合氨基酸的裂解使解毒一物对各不相同抗原的灵活性最优化。

三重对乙酰氨基酚可关键作用做 GLP-1、GIP 和肠胃高高血压素抗原。某种程度来说，联合氨基酸的关键作用应以该很再加，然而，由于有机体雌激素关键作用的复杂性以及每种氨基酸副关键作用的叠加，优化融合氨基酸骨架使身同型和高血压掌控远超最佳缺点仍较强一定的挑战。另外的一个挑战是针灸此前分析向针灸分析的过渡，由于一直存在群落的再加异，在消化道底下面能够优化与各不相同抗原灵活性相互间的均衡以远超最佳缺点。

来自小肠的其它解毒一物疗法抗病毒

尽管 GIP 和 GLP-1 已被推定为不可忽视的较强肠胆肠胃素关键作用的雌激素，其它小肠来源的液体也直接参与了糖和热能一个系统会调控，从而带入未曾来会的疗法抗病毒。如来源于 L 巨噬细胞的雌激素氨基酸 YY（PYY）较强较强的抑止食欲的振荡，确实为疗法肥胖症和 2 同型哮喘备有另外的捷径。无论如何，由消化道ε巨噬细胞排泄的人体内，必须胆进食人。

因此，互补人体内的关键作用确实带入降很低身同型的必要思路。其他消化道肠雌激素，如消化道泌素、肠胃泌素、胆囊收缩素、微血管活性肠氨基酸以及垂体腺苷酸环化酶触发氨基酸在生理ppm下可以刺激抗生素排泄。因此，某种程度这些雌激素可以用做 2 同型哮喘的疗法。

并未曾有有分析确实，高ppm胆汁酸与 GLP-1 ppm提高和高血压提高有关，确实是通过内皮巨噬细胞小肠内排泄 L 巨噬细胞的 FXR 和 TGR5 发挥关键作用。因此，这些抗原也确实带入通过提高 GLP-1 的排泄远超疗法目的的潜在抗病毒。就此，越来越多的证词确实小肠酵母的扭转必须影响肠胃岛特质和代谢一物。因此，调控小肠细菌的组成也确实带入未曾来会 2 同型哮喘的疗法思路。

从肥胖症症手术疗法经验底下面注意到的解毒一物疗法思路

有大量 2 同型哮喘病患通过外科手术使哮喘加重，因此，有医生提显现出外科手术可以作为 2 同型哮喘病患甚至一些偏执肥胖症病患的有利的疗法思路。但顾及介入疗法营寨手术期的平均寿命人身安全性、转化成不良及其它显现出血，我们这不确信在未曾来会 50 年肥胖症症手术将继续蓬勃发展带入一种普遍应以用信息核心技术疗法大作法。然而，以外的肥胖症症手术必须指导此后的分析，即拷贝术后体内的的雌激素变异具体情况的解毒一物疗法思路。

到迄今，分析课题在于肠胆肠胃素 GIP 和 GLP-1。概述肥胖症症开刀哮喘加重的机制确实有助于明确其它潜在的保守疗法思路的因素。这些机制还包括消化道肠雌激素排泄的扭转、消化道小肠转化成和胆汁酸排泄以及小肠酵母的变异。此外，小肠排泄的特异性，如成纤维巨噬细胞生长特异性 19 和 21，确实内皮巨噬细胞肥胖症症开刀高血压的提高。可用解毒理学作法发现手术导致其它特异性的变异确实会全面性帮助提高高血压和身同型。

基于肠胆肠胃素疗法的人身安全问题

关于诱导心动过速（仅有 GLP-1 抗原对乙酰氨基酚）的一直稳定性，频发肠胃腺炎、肠胃腺癌、膀胱癌、结肠癌、胆囊炎和脑干衰竭（saxagliptin 的一项实验底下面）的潜在人身安全性已有报道。然而，在这全面性样本就此仍辨识显现出很好的人身安全性盈利比。

基于肠胆肠胃素疗法的未曾来会高血压

以外，基于肠胆肠胃素的疗法主要局限于 2 同型哮喘，但各种分析并未曾辨识显现出这些解毒一物在其它高血压全面性有不够为辽阔的此前景。基于肠胆肠胃素疗法未曾来会的一个确切高血压为糖耐量受到破坏（IGT）或；也高血压受到破坏（IFG）。已有报道对于肥胖症和糖代谢一物受到破坏的人群，GLP-1 抗原对乙酰氨基酚必须实防哮喘的频发，疗法一段时间至少过后 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验示意 DPP-4 抑止剂对糖代谢一物紊乱的有机体有潜在的更全面性。但 IFG 或 IGT 并无法公确信真正的疟疾，因而也无法常规的解毒一物疗法指征，这也是这类人群解毒一物疗法的主要阻碍。鉴于哮喘和 IFG/IGT 的定义不大主观，这种较也就是说的归类作法在未曾来会能够反思。

妊娠期哮喘病史的妇人、多囊卵巢病症妇人、其它 2 同型哮喘的高危人群以及另一类疟疾 NAFLD 和 NASH 也确实从肠胆肠胃素疗法底下面得利。

以外，肥胖症的频发和风靡并未曾远超了风靡病的程度。GLP-1 抗原对乙酰氨基酚并未曾有在大部分国际组织被批准用做疗法肥胖症，此后也有不够多这全面性的应以用信息核心技术。GLP-1 抗原对乙酰氨基酚现有的低剂量和剂同型能否降很低身同型将证明其为肥胖症的未曾婚疗法作法。这种疗法的潜在更全面性（一直身同型降很低、制止哮喘和哮喘显现出血还包括心肌梗死事件）需在大同型针灸实验底下面全面性检验。但疟疾以前的人群显出显现出的更全面性确实这不在晚期组织损伤并未曾蓬勃发展到经年累月时消失。

并未曾有的一些分析确实，可以作为 1 同型哮喘病患抗生素疗法的专用疗法提高病患高血压掌控。这种联合疗法在未曾来会 50 年否必须继续可用还将取决于在其它全面性否不大改进，如免疫疗法或正向抗生素给解毒系统会。

基于肠胆肠胃素疗法的各种心肌梗死结局的分析以外刚刚展开。如果这些分析结果辨识有心肌梗死全面性的得利，即使高血压无法显着再加异，基于肠胆肠胃素的解毒一物确实在冠心病疗法底下面应以用信息核心技术普遍。然而，到迄今已完成的心肌梗死结局试验未曾辨识显现出 DPP-4 抑止剂有显着的脑干受保护关键作用，大部分可能确实是分析内部设计、病者为了让和试验过后一段时间的局限性。一直疗法或 GLP-1 衍生一物否也显出如此现在还尚不确实。

就此，神经细胞ACS发炎未曾来会确实带入基于肠胆肠胃素疗法的一个高血压。大量的分析证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经细胞ACS疟疾的树突状底下面组织学和功能得到提高。并未曾有，也有报道帕金森病病患的知觉和运动障碍也不大提高，从而示意基于肠胆肠胃素疗法在这一信息核心技术的疗法创造力。

如何全面性提高肠胆肠胃素信息核心技术理应以的分析？

自 GLP-1 首次推定为抗生素胆泌剂已无论如何 30 年。许多免疫学的认识和疗法作法来自于一些为基础分析。然而，有关 GLP-1 普遍的生一物学振荡底下面许多新问题将在未曾来会得到解答。未曾来会 50 年，我们愿意看着不够多基于 GLP-1 及无关氨基酸功用的疗法作法，随着高血压的范营寨扩大而不再仅有限于降糖疗法，根据病患的能够为了让最佳的疗法作法。无论如何并未曾消失了许多令人惊叹的结果，未曾来会一些意料之外的注意到确实不够加胆进该信息核心技术的全面性蓬勃发展。

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编辑： 杨茜