基于肠促胰素的血糖控制：下一代 50 年的发展

肠促淀粉原以次（Incretin）是一类在食可作营养可作质焦虑下，由肠胃内表皮巨噬细胞合成表皮的荷尔蒙，可通过增进β巨噬细胞的本品表皮、把握作用α巨噬细胞不合适的淀粉原升淀粉以次表皮、延缓胃排空及把握作用荷尔蒙等多个捷径参加机体血压稳态调节。

在从前的十年里，基于肠促淀粉原以次的治替代疗法制剂，至少限于淀粉原高血压以次样氨基酸 1（GLP-1）特异性对乙酰氨基酚和二氨基酸基氨基酸酶（DPP-4）把握作用剂，强化了对 2 型号结核病的整体管理。以外的治替代疗法选择至少限于长效 GLP-1 特异性对乙酰氨基酚、GLP-1 N-和系统化本品以固定比率组合的混搭杀菌剂以及皮下植入的可长期以来静脉静脉注射 GLP-1 特异性对乙酰氨基酚的微型号威慑液压。

本来，吗啡或窒息 GLP-1 N-有意味著成为现实。此外，吗啡促 GLP-1 表皮剂如通过 G 复合体催化作用特异性、氢法尼醇 X 特异性（FXR）以及 G 复合体催化作用胆汁酸介导特异性（TGR5）以外仍在研究课题阶段。

GLP-1 与其它胃肠荷尔蒙如 YY 氨基酸、淀粉原高血压以次、胃泌以次、把握作用促本品（GIP）、肠促淀粉原酶氨基酸、淀粉原泌以次，血管壁活性肠氨基酸（VIP）以及输卵管腺苷酸环化酶介导氨基酸（PACAP）的紧密结合意味著增大 GLP-1 减少血压和体重的畸变。基于肠促淀粉原以次治替代疗法在其它领域的应该用也受到更为加多的关注，如 1 型号结核病、淀粉葡萄淀粉异常、高血压、多囊卵巢综合征、非酒精性三酸甘油酯性肠胃炎（NAFLD）和非酒精性三酸甘油酯性疾病（NASH）、甚至神经元APC病症等上都。

因此，在本来几年基于肠促淀粉原以次的治替代疗法意味著相当局限 2 型号结核病。这篇名是 Diabetologia 刊可作「本来 50 年」活动卫报系列中都的一篇，以庆祝 Diabetologia 刊可作创建五十周年（1965–2015）。

基于肠促淀粉原以次治替代疗法的「今世和命中注定」

基于肠促淀粉原以次治替代疗法的转型号是降淀粉新制剂系统化研究课题非常事与愿违且不具特色的值得注意。在药剂剂研究课题中都推测，吗啡和麻醉后本品表皮的增大量相异，随后推测这一现象的状况是肠促淀粉原以次 GIP 和 GLP-1 的把握作用作用。研究课题者合成和高纯度了这些氨基酸荷尔蒙并通过麻醉至 2 型号结核病高血压，由此推测了 GLP-1 的降淀粉活性。后来，DPP-4 把握作用剂被认定为提高可抑制 GLP-1 的有效捷径。

时至今日，有相异多种类型号的 DPP-4 把握作用剂可以用作，尽管其结构上和药剂代动力学太大相异，但这些化合可作的药剂效学特性和病理都是相似。各种 GLP-1 N-已是别于相异的延长模式（如交换、葡萄淀粉侧链、共价键催化作用核酸以及高纯度基于微球的缓效杀菌剂）。

一般而言，GLP-1 N-可以分为短效（主要管控餐后血压）和长效（24 小时不具备活性、主要管控空腹血压及减少餐后血压波动）两种杀菌剂。相异 GLP-1 N-和 DPP-4 把握作用剂的特性使得基于肠促本品的治替代疗法更为为个人化。

基于肠促淀粉原以次治替代疗法的无疑：以外只能认出的

GLP-1 特异性对乙酰氨基酚领域近期的转型号主要集中都在长效杀菌剂（即每周或更为短小时静脉注射一次）和更为加便捷的给药剂系统及静脉注射笔设备。以外，各种一周一次 GLP-1 特异性对乙酰氨基酚仍然被引进或处于病理试制阶段。鉴于其治替代疗法窗较宽，定义为降淀粉敏感度和胃肠胃副把握作用作用之间的最大限度，相比原先的化合可作，本来的长效 GLP-1 特异性对乙酰氨基酚大幅度提高治果而副把握作用作用减少无论如何不太意味著。

其它至少限于皮下植入的微型号威慑液压，只能连续 6 个同月或更为短小时释放艾塞那氨基酸。另外，有些发展中国家有 GLP-1 N-和系统化本品以固定比率混搭的组合剂。这种混搭杀菌剂与个别化合可作相比占优在于整体上能更为多地管控淀粉化血红复合体（HbA1c）且较 GLP-1 特异性对乙酰氨基酚单药剂治替代疗法恶心副把握作用作用出有现亲率更为低。

与开发长效化合可作/杀菌剂的转型号趋势相对来说应该，实质性反思其治替代疗法发展潜力甚至短效 GLP-1 N-对于管控餐后血压也将成为热点。本来化合可作的放射性较短效杀菌剂更为短至少 1 ~2 h，这些化合可作意味著作为长效 GLP-1 特异性对乙酰氨基酚或N-对系统化本品治替代疗法的补充。短效 GLP-1 N-的一个以致于是恶心和呕吐的出有现亲率更为高。以外，一周一次的吗啡 DPP-4 把握作用剂也正在研究课题中都。

基于肠促淀粉原以次治替代疗法的无疑：以外还仍未认出的

给药剂的新捷径

麻醉 GLP-1 只能完全使血压恢复正常，且 GLP-1 N-不具较强的降血压畸变，但皮射仍不可使许多高血压血压恢复正常。经过DPP-4 把握作用剂治替代疗法，HbA1c

其它给药剂原理至少限于：窒息杀菌剂，但肠胃中都 GLP-1 的局部凋亡畸变意味著限制这种原理；口腔或直肠给药剂，从前仍然太大反思，但不太意味著在病理实践中都应该用；GLP-1 直接带入药剂剂呼吸系统（如腹腔或麻醉）的给药剂捷径在本来意味著必需实质性反思。

加强可抑制 GLP-1 表皮是本来值得反思的作法。以外针对肠胃 L 巨噬细胞 G 复合体催化作用特异性（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的作法理论上只能管控血压，但管控血压有效的化合可作耐用性差。其它选择至少限于营养可不负荷，主要是复合体质成分。事实上，减肥住院可抑制 GLP-1 含量增大了平均 5 – 10 倍，这强烈赞同焦虑可抑制 GLP-1 表皮的理论依据，但是以外还仍未推测理想的焦虑 L 巨噬抑止 GLP-1 的原理。

可以所想，在本来 50 年，基因治替代疗法意味著超越一个尤其的病理应该用水平。通过基因治替代疗法高效率，淀粉原高血压以次原通过基因治替代疗法高效率（如利用腺病毒）转移到其它多种类型号的巨噬细胞意味著会加剧可抑制 GLP-1 表皮增大。

GIP 特异性对乙酰氨基酚和阿司匹林

由于其只能加强餐后焦虑本品表皮的表征把握作用作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降淀粉制剂。然而，相异于 GLP-1，GIP 在 2 型号结核病高血压中都促本品表皮把握作用作用相当值得注意，甚至有报导 GIP 只能增大淀粉原高血压以次水平。在高血压分子生可作学号中都，化学修饰的 GIP N-不具一定的降血压畸变，但并从仍未在 2 型号结核病高血压中都完成测试。

同时，在啮齿类分子生可作学号中都，GIP 阿司匹林只能强化淀粉原岛感伤企图高血压转型号，但同样地，这类化可作也尚仍未在结核病或高血压高血压中都完成测试。鉴于 GIP 在增进本品表皮和三酸甘油酯沉积上都长期以来存在一小只不过的畸变，我们不可肯定 GIP 特异性对乙酰氨基酚或阿司匹林能把握治替代疗法把握作用作用。

双/复合体

除了 GLP-1 ， GIP 和其他氨基酸类荷尔蒙也有降淀粉把握作用作用。在分子生可作学号中都，介导淀粉原高血压以次特异性只能强化高血压和本品抵抗。虽然 GIP 和淀粉原高血压以次在 2 型号结核病和高血压高血压中都的病理治替代疗法中都无论如何并从仍未表现出有足够的结论，但在不久的本来这些荷尔蒙与 GLP-1 联用意味著成为一种重新治替代疗法作法。通过产生混搭氨基酸，各种特异性可以复合体介导或阻断。如胃泌酸调节以次不至少能介导 GLP-1 也能介导淀粉原高血压以次特异性。混搭氨基酸的合成使制剂对相异特异性的亲和线性规划。

三重对乙酰氨基酚可把握作用作用于 GLP-1、GIP 和淀粉原高血压以次特异性。理论上来说，合组氨基酸的把握作用作用应该该不太好，然而，由于有机体荷尔蒙把握作用作用的重复性以及每种氨基酸副把握作用作用的叠加，修正混搭氨基酸结构上使体重和血压管控超越最佳敏感度仍不具一定的挑战。另外的一个挑战是病理前研究课题向病理研究课题的过渡，由于长期以来存在可作种的相异，在药剂剂中都必需修正与相异特异性亲和之间的最大限度以超越最佳敏感度。

来自肠胃的其它制剂治替代疗法靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被认定为不可缺少的不具肠促淀粉原以次把握作用作用的荷尔蒙，其它肠胃是从的可作质也参加了淀粉和能量稳态调节，从而成为本来的治替代疗法靶点。如是从于 L 巨噬细胞的荷尔蒙氨基酸 YY（PYY）不具较强的把握作用荷尔蒙的畸变，意味著为治替代疗法高血压和 2 型号结核病提供另外的捷径。只不过，由胃ε巨噬抑止的生长以次，只能增进饥饿。

因此，拮抗生长以次的把握作用作用意味著成为减少体重的有效作法。其他胃肠荷尔蒙，如胃泌以次、淀粉原泌以次、胆囊闭合以次、血管壁活性肠氨基酸以及输卵管腺苷酸环化酶介导氨基酸在表征含量下可以焦虑本品表皮。因此，理论上这些荷尔蒙可以用于 2 型号结核病的治替代疗法。

近期有研究课题得出结论，高含量胆汁酸与 GLP-1 含量增大和血压强化有关，意味著是通过抑制肠胃内表皮 L 巨噬细胞的 FXR 和 TGR5 把握把握作用作用。因此，这些特异性也意味著成为通过增大 GLP-1 的表皮超越治替代疗法意在的潜在靶点。终于，更为加多的结论得出结论肠胃酵母的忽略只能冲击淀粉原岛感伤和葡萄淀粉。因此，调节肠胃细菌的组成也意味著成为本来 2 型号结核病的治替代疗法作法。

从减肥切除治替代疗法实战经验中都推测的制剂治替代疗法作法

有大量 2 型号结核病高血压通过外科切除使结核病缓解，因此，有医生驳斥有外科切除可以作为 2 型号结核病高血压甚至一些病态高血压高血压的有利的治替代疗法作法。但受限于介入治替代疗法围切除期的死亡亲率耐用性、转换成不良及其它并发症，我们相当认为在本来 50 年减肥切除将再次转型号成为一种尤其应该用治替代疗法大原理。然而，以外的减肥切除只能指导以后的研究课题，即镜像术后母体的的荷尔蒙叠加情况的制剂治替代疗法作法。

到以外为止，研究课题着重在于肠促淀粉原以次 GIP 和 GLP-1。反思减肥住院结核病缓解的选择性意味著有助于确定其它潜在的保守治替代疗法作法的因以次。这些选择性至少限于胃肠荷尔蒙表皮的忽略、胃肠胃转换成和胆汁酸表皮以及肠胃酵母的叠加。此外，肠胃表皮的巨噬细胞特异性，如成纤维巨噬细胞生长特异性 19 和 21，意味著抑制减肥住院血压的强化。用作药剂理学原理找到切除加剧其它特异性的叠加意味著会实质性帮助强化血压和体重。

基于肠促淀粉原以次治替代疗法的安全问题

关于抑止心动过速（至少 GLP-1 特异性对乙酰氨基酚）的长期以来耐用性，发生淀粉原腺炎、淀粉原腺癌、乳癌、结肠癌、胆囊炎和胸腔胸腔病（saxagliptin 的一项实验中都）的潜在耐用性已是华盛顿邮报。然而，在这上都数据终于仍揭示出有良好的耐用性收益比。

基于肠促淀粉原以次治替代疗法的本来适应该症

以外，基于肠促淀粉原以次的治替代疗法主要局限 2 型号结核病，但各种研究课题仍然揭示出有这些制剂在其它适应该症上都有更为为辽阔的无疑。基于肠促淀粉原以次治替代疗法本来的一个确实适应该症为淀粉耐量毁坏（IGT）或空腹血压毁坏（IFG）。已是华盛顿邮报对于高血压和淀粉葡萄淀粉毁坏的年轻人，GLP-1 特异性对乙酰氨基酚只能可不防结核病的发生，治替代疗法小时至少停滞 1 或 2 年。

同时，也有零星试制提示 DPP-4 把握作用剂对淀粉葡萄淀粉紊乱的有机体有潜在的诱因。但 IFG 或 IGT 并从仍未公认为真正的营养不良，因而也从仍未如前所述的制剂治替代疗法指征，这也是这类年轻人制剂治替代疗法的主要阻碍。鉴于结核病和 IFG/IGT 的定义太大认知，这种较绝对的分类原理在本来必需反思。

妊娠期结核病高血压的妇女、多囊卵巢综合征妇女、其它 2 型号结核病的高危年轻人以及另一类营养不良 NAFLD 和 NASH 也意味著从肠促淀粉原以次治替代疗法中都讨价还价。

以外，高血压的发生和流行仍然超越了结核病的程度。GLP-1 特异性对乙酰氨基酚近期在一小发展中国家被批准用于治替代疗法高血压，以后也有更为多这上都的应该用。GLP-1 特异性对乙酰氨基酚原先的mg和有效成分能否减少体重将证明其为高血压的年老治替代疗法原理。这种治替代疗法的潜在诱因（长期以来体重减少、企图结核病和结核病并发症至少限于心肌梗死暴力事件）需在大型号病理实验中都实质性验证。但营养不良早期的年轻人表现出有的诱因意味著相当在晚期一个组织伤害仍然转型号到不可逆转时出有现。

近期的一些研究课题得出结论，可以作为 1 型号结核病高血压本品治替代疗法的专门设计治替代疗法强化高血压血压管控。这种合组治替代疗法在本来 50 年是否只能再次用作还将不同在其它上都是否太大改进，如免疫治替代疗法或级联本品给药剂系统。

基于肠促淀粉原以次治替代疗法的各种心肌梗死结局的研究课题以外正在完成。如果这些研究课题结果揭示有心肌梗死上都的讨价还价，即使血压从仍未值得注意相异，基于肠促淀粉原以次的制剂意味著在结核病治替代疗法中都应该用尤其。然而，到以外为止已完成的心肌梗死结局试制仍未揭示出有 DPP-4 把握作用剂有值得注意的胸腔确保把握作用作用，一小状况意味著是研究课题设计、病人选择和试制停滞小时的在实践中。长期以来治替代疗法或 GLP-1 N-是否也表现如此时至今日还尚不完全一致。

终于，神经元APC病症本来意味著成为基于肠促淀粉原以次治替代疗法的一个适应该症。大量的研究课题断定，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经元APC营养不良的分子生可作学号中都一个组织学和功能获得强化。近期，也有华盛顿邮报帕金森病高血压的记忆和运动障碍也太大强化，从而提示基于肠促淀粉原以次替代疗法在这一领域的治替代疗法发展潜力。

如何实质性提高肠促淀粉原以次领域在短期内的研究课题？

自 GLP-1 首次认定为本品促泌剂已从前 30 年。许多表征学的认识和治替代疗法原理来自于一些系统化研究课题。然而，有关 GLP-1 尤其的生可作学畸变中都许多难题将在本来获得解答。本来 50 年，我们希望认出更为多基于 GLP-1 及相关氨基酸特性的治替代疗法原理，随着适应该症的区域内扩大而不再至少限于降淀粉治替代疗法，根据高血压的必需选择最佳的治替代疗法原理。从前仍然出有现了许多令人惊叹的结果，本来一些令人吃惊的推测意味著更为加增进该领域的实质性转型号。

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主笔： 杨茜